اگرچه ویژگیهای شناختی DS به طور کلی غیرقابل برگشت تصور می شود ، یافته ها حاکی از آن است که ممکن است تولید داروهای بهبود عملکرد شناختی در DS انسانی امکان پذیر باشد.وی گفت: "در 10 سال گذشته ، ما و دیگران نشان داده ایم که ISR یک سوئیچ مولکولی برای تشکیل حافظه بلند مدت طبیعی  است.در این مطالعه ، دریافتیم که سوئیچ در سندروم داون خاموش است. "مهمتر از همه ، بازگرداندن سوئیچ در این موش ها نقص حافظه آنها را برعکس می کند.این نتایج بسیار دلگرم کننده نشان می دهد که تنظیم ISR ممکن است به عنوان یک راه امیدوارکننده برای کاهش طیف گسترده ای از اختلالات شناختی با اختلال در هموستاز پروتئین ظهور کند. "محققان یافته های خود را در Science در مقاله ای با عنوان "فعال سازی ISR واسطه ناهنجاری های رفتاری و عصبی روانی در سندرم داون" گزارش می دهد.نویسندگان اظهار داشتند كه ناتوانی ذهنی در حدود 2-3٪ از جمعیت را تحت تأثیر قرار می دهد.سندرم داون ناشی از کپی اضافی کروموزوم انسانی 21 است و این اختلال شایعترین علت ژنتیکی ناتوانی ذهنی است.دانشمندان عموماً سندرم داون را از دید ژنتیکی مورد مطالعه قرار داده اند ، و با تمرکز بر روش هایی که کروموزوم اضافی ممکن است فعالیت ژن را مختل کند.
این تیم تحقیقاتی به سرپرستی پیتر والتر ، دکترا ، استاد بیوشیمی و بیوفیزیک UCSF و نویسنده ارشد این مطالعه جدید ، رویکرد دیگری را اتخاذ کردند.
والتر گفت: "بخش اعظم این زمینه بر روی ژن های فردی روی کروموزوم 21 تمرکز کرده است تا بفهمد کدام یک از علل مربوط به سندرم داون و آسیب شناسی های آن است."
رویکرد ما متفاوت بود.ما در حال تلاش برای کشف ارتباط بین نقص پروتئاز و DS بودیم. "

محققان برای شناسایی مشکلات مربوط به پروتئازیس که ممکن است به DS کمک کند ، به ماوس ts65Dn ، الگوی حیوانی که ویژگیهای ژنتیکی ، رفتاری و شناختی سندرم داون انسانی را بازپس گیری می کند ، روی آوردند.والتر ، كاستا متیولی و همكارانش با استفاده از پروفایل چندرسانه ای به دانشمندان این امکان را دادند كه در مورد كارخانه های پروتئین سلولی عکس مفصلی بگیرند ، و 39 درصد كمتر پروتئین در هیپوكامپ موش DS تولید می شود.این باعث می شود که آنها بپرسند که چرا نسخه های اضافی ژن ها می توانند به کاهش تولید پروتئین منجر شوند.آزمایشات محققان نشان داد كه سلولهای هیپوكامپ در موشهای DS ISR را فعال كرده است.این مدار بیولوژیکی در صورت عدم صحیح بودن چیزی - وجود یک کروموزوم اضافی ، در مورد DS effectively به طور موثری تشخیص می دهد و پاسخی را درگیر می کند که ماشین آلات را برای خنثی کردن تولید پروتئین فعال می کند.
والتر اظهار داشت: "این سلول دائما بر سلامتی خود نظارت دارد." وی گفت: "هنگامی که چیزی نادرست پیش آمد ، سلول با تولید پروتئین کمتری پاسخ می دهد ، که معمولاً پاسخ صحیح به استرس سلولی است.
اما برای عملکردهای شناختی بالاتر به سنتز پروتئین احتیاج دارید ، بنابراین وقتی سنتز پروتئین کاهش می یابد ، آسیب شناسی شکل گیری حافظه را دریافت می کنید. "

کاستا متیولی و همکارانش با انگیزه از یافته های اخیر تحقیق کردند که آیا فعال شدن ISR باعث نقص حافظه بلند مدت در سندرم داون می شود یا خیر.برای پاسخ به این سوال ، آنها از دستکاری ژنتیکی و دارویی مختلفی برای اصلاح ISR در مدل ماوس سندرم داون استفاده کردند.ISR را می توان با چهار آنزیم مختلف فعال کرد. دانشمندان دریافتند كه تنها یكی از آنها ، PKR ، در فعال سازی ISR در سلولهای هیپوكامپ در DS نقش داشته است.
آنها سه روش مختلف برای کاهش فعالیت ISR را آزمایش کردند.

یا حذف ژن PKR ، یا استفاده از دارویی که فعالیت PKR را سرکوب می کند ، یا استفاده از یک داروی بی خطر و مورد مطالعه به نام ISRIB ، که ماشین آلات تولید پروتئین را فعال می کند که مستقیماً با تلاش های ISR برای خاموش کردن تولید پروتئین فعال می شود.

هر استراتژی منجر به پیشرفت چشمگیر در شناخت در حیوانات شد که توسط دو تست حافظه و یادگیری متفاوت نشان داده شد.

مسدود کردن فعالیت PKR به طور موثری مانع از فعال شدن ISR شد و باعث کاهش تولید پروتئین که در مغز موشهای DS مشاهده شده بود معکوس کرد.

محققان دریافتند که انسداد ISR باعث بهبود عملکرد شناختی در حیوانات می شود.

محققان خاطرنشان كردند: "با توجه به ناهمگونی آشفتگی های ژنتیکی در DS ، بعید به نظر می رسد كه سطح ناهنجاری یك پروتئین یگانه تنها علت نقص حافظه بلند مدت مرتبط با DS باشد."

"ما به جای ترمیم بیان ژن های فردی ، برنامه ترجمه ترجمه کلی را که توسط ISR کنترل می شود اصلاح می کنیم."

پینگ جون زو ، دکترا ، استادیار علوم اعصاب و پژوهشگر ارشد گروه Costa-Mattioli گفت: "موش های سندرم داون با حافظه طولانی مدت مشکل دارند."
وی گفت: "در یک مجموعه آزمایش ، ما سندرم داون و موش ها را در یک کار جدید آموزش داده ایم.
موشهای سندرم داون به خوبی موش های کنترل تمرین یاد نگرفتند.
با این حال ، هنگامی که ما از نظر ژنتیکی یا دارویی ISR را مهار کردیم ، حیوانات قادر به یادگیری به خوبی موش های کنترل  بودند.

محققان همچنین قدرت اتصالات سیناپسی را در موشهای سندرم داون اندازه گیری کرده و دریافتند که این اتصالات به اندازه موش های کنترل قوی نیستند.اما مهار ISR در موش های سندرم داون توانست نقص عملکرد سیناپسی را برعکس کند.پس از مسدود کردن فعالیت ISR ، مغز موشهای DS سیگنالهای مهاری کمتری را انتقال می دهد که می تواند یادگیری و شکل گیری خاطرات جدید طولانی مدت برای مغز را دشوارتر کند.

اعتقاد بر این است که در سطح سلولی ، قابلیت انعطاف پذیری سیناپسی - توانایی ایجاد اتصالات عصبی - مکانیسم مرکزی است که می تواند چگونگی شکل گیری خاطرات را توضیح دهد.یافته های جدید فرضیه محققان را تأیید می کند که فعال سازی شبکه ISR باعث نقص حافظه مرتبط با سندرم داون می شود."بنابراین ، ISR نقش مهمی در DS ایفا می کند ، که نشان می دهد تنظیم ISR می تواند یک مداخله درمانی امیدوارکننده باشد."

اگرچه نتایج حاصل از مطالعات گزارش شده امیدوار کننده است ، والتر اذعان کرد که تحقیقات بیشتری لازم است.با این وجود ، این کار اولین گام مهم برای یافتن روشهای درمانی احتمالی برای سندرم داون است ، وضعیتی که عموماً غیرقابل درمان است.والتر گفت: "ما با شرایطی شروع کردیم که ناامید به نظر می رسید." "هیچ کس فکر نمی کرد کاری انجام شود.اما ممکن است  ضربه طلایی خورده باشیم."

کاستا متیولی افزود: "در مطالعه حاضر ، نقش شبکه های هموستاز پروتئین در سندرم داون را بررسی کردیم.کاهش در شبکه های هموستاز پروتئین به شدت با چندین بیماری عصبی مرتبط است ، از پیری گرفته تا اختلالات عصبی ، اما در مورد نقش آن در سندرم داون چیز کمی شناخته شده است. "

این تیم اظهار داشت: DS با شیوع بالای شروع زود هنگام AD [بیماری آلزایمر] مشخص می شود و فعال سازی ISR در انواع اختلالات عصبی از جمله AD ، آسیب مغزی ، ضربه مغزی ، بیماری پریون و اختلالات میلینزایی نقش دارد.

"بنابراین ، تعدیل ژنتیکی یا دارویی ISR ممکن است به عنوان یک راه امیدوارکننده برای کاهش طیف گسترده ای از اختلالات شناختی ناشی از اختلال در هموستاز پروتئین ظهور کند."

کاستا متیولی گفت: "در 10 سال گذشته ، ما و دیگران نشان داده ایم که ISR یک سوئیچ مولکولی برای تشکیل حافظه بلند مدت نرمال است."

"در این مطالعه ، دریافتیم که سوئیچ در سندرم داون خاموش است. مهمتر از همه ، بازگرداندن سوئیچ در این موش ها نقص حافظه آنها را برعکس می کند.

این نتایج بسیار دلگرم کننده نشان می دهد که تنظیم ISR ممکن است به عنوان یک راه امیدوارکننده برای کاهش طیف گسترده ای از اختلالات شناختی با اختلال در هموستاز پروتئین ظهور کند. "